غزال زیاری: این قطعات که “رتروترانسپوزون” یا به زبان سادهتر “ژنهای جهنده” نامیده میشوند، میلیونها سال پیش از طریق عفونتهای ویروسی وارد کروموزومهای نیاکان ما شدند. گرچه بیشتر این ژنها خاموش یا بیخطرند، اما شواهد تازه حاکی از آن است که برخی از این ژنها ممکن است در شرایط خاصی دوباره فعال شده و به سلولهای عصبی آسیب برسانند. این موضوع احتمال تازهای را در بروز بیماریهای تحلیل بَرَنده مغز ازجمله آلزایمر و ALS (بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک) مطرح کرده است.
کشف اولیه؛ ردپای ویروس در مغز بیماران ALS
در سال ۲۰۰۸ میلادی دکتر رنه دوویل، ویروسشناس اعصاب، در هنگام بررسی مغز افراد فوتشده بر اثر بیماری ALS، به مقادیری از پروتئینهای ویروسی برخورد. نکته عجیب اینجا بود که هیچ ویروس شناختهشدهای در بدن این بیماران وجود نداشت و بررسیهای دقیقتر نشان داد که منبع این پروتئینها، ژنهای خاموششدهای هستند که در کروموزومها پنهان بوده و دوباره فعال شدهاند.
پس از آن بود که ارتباط احتمالی میان ژنهای جهنده و بیماریهای عصبی، بهعنوان یک فرضیه جدی مورد پژوهش و بررسی قرار گرفت.
ژنهای جهنده چگونه عمل میکنند؟
رتروترانسپوزونها یا ژنهای جهنده این توانایی را دارند تا خودشان را کپی کرده و در بخش دیگری از ژنوم قرار دهند. آنها برای این کار از آنزیمی به نام ترانسکریپتاز معکوس استفاده میکنند؛ همان آنزیمی که ویروس HIV هم برای تکثیر مورد استفاده قرار میدهد.
بسیاری از این عناصر در طول فرایند تکامل بیضرر شدهاند و حتی برخی از آنها، نقشهای مفیدی در تکوین جنین و سلولهای بنیادی ایفا میکنند؛ اما در سنین بالا، با ضعیف شدن مکانیسمهای مهارکننده، این ژنها میتوانند دوباره فعال شوند و پروتئینهایی شبیه ویروس تولید کنند که نتیجه این روند، بروز التهاب و مرگ سلولهای عصبی است.
طوفان ژنهای جهنده
دانشمندان برای توصیف شرایطی که در آن تعداد زیادی از این ژنها بهطور همزمان فعال شده و محیط سلولی را دچار آشفتگی میکنند، از اصطلاح “طوفان رتروترانسپوزونی” استفاده میکنند. این وضعیت با پروتئینهای سمی شناختهشده در بیماریهای عصبی از جمله TDP-۴۳ در بیماری ALS و پروتئین تاو در آلزایمر، پیوند میخورد.
به بیانی دیگر، اختلال در عملکرد این پروتئینها، درب بسته ژنهای جهنده را باز کرده و باعث آزادسازی آنها میشود و همین چرخه معیوب باعث تشدید التهاب و گسترش مرگ سلولی خواهد شد.
نقش HERV-Kدر بیماری ALS
یکی از مهمترین یافتهها مربوط به نوعی ژن جهنده به نام HERV-K است. طبق نتایج به دست آمده در مطالعات، این ژن باستانی در مغز برخی بیماران ALS، دوباره بیدار میشود و پروتئینهای مخربی تولید میکند.
انجام آزمایش بر روی موشها نیز نشان داد که فعالسازی HERV-K منجر به کوچک شدن زوائد عصبی و بروز علائمی شبیه ALS میشود. از سوی دیگر، ارتباط تنگاتنگی میان این روند و پروتئین TDP-۴۳ که سالهاست بهعنوان عامل کلیدی ALS شناخته میشود، وجود دارد. زمانی که TDP-۴۳ از هسته سلول خارج شود، ژنهای جهنده آزاد شده و یک چرخه ویرانگر آغاز خواهد شد.
آلزایمر و پروتئین تاو
در بیماری آلزایمر هم سناریویی مشابه رخ میدهد. پروتئین تاو که مسئول پایداری ساختار درونی سلول است، در شرایط بیماری دچار پیچخوردگی و تجمع میشود. این تغییر ساختاری باعث باز شدن DNA بستهبندیشده در هسته و در نتیجه از کنترل خارج شدن ژنهای جهنده خواهد شد.
پژوهشها روی مگسهای میوه و موشها نشان داد که این روند مستقیماً به مرگ سلولهای عصبی منجر میشود. جالب اینجاست که بررسی نمونههای انسانی هم همین فعالسازی رتروترانسپوزونها را در مراحل اولیه آلزایمر نشان داده است.
الهام گرفتن از درمان HIV
از آنجا که عملکرد ژنهای جهنده شباهت زیادی به عملکرد ویروسها دارد، پژوهشگران حالا به سراغ داروهای ضد HIV رفتهاند. این داروها که سالها برای مهار ویروس ایدز به کار میرفتند، قادر به متوقف کردن فعالیت آنزیم ترانسکریپتاز معکوس هستند. مطالعات آزمایشگاهی روی سلولها، مگسها و موشها نشان داده که این داروها قادرند تا فعالیت رتروترانسپوزونها را کاهش داده و بدین ترتیب از مرگ سلولی جلوگیری کنند.
نتایج اولیه کارآزماییهای انسانی
تا امروز چندین کارآزمایی بالینی کوچک انجام شده که در یکی از این مطالعهها، بیماران ALS پس از ۲۴ هفته مصرف داروی ضد HIV، شاهد کاهش سطح HERV-K و کندتر شدن پیشرفت علائمشان بودند.
در یک آزمایش دیگر بر روی بیماران آلزایمر، مصرف مهارکننده ترانسکریپتاز معکوس منجر به کاهش شاخصهای التهابی در مایع مغزی-نخاعی شد. گرچه نتایج به دست آمده اولیه، بهشدت امیدبخش هستند، اما هنوز برای اثبات کارایی قطعی آنها به تحقیقات گستردهتری نیاز است.
چشمانداز آینده
دانشمندان معتقدند که اگرچه رتروترانسپوزونها تنها عامل ایجاد بیماریهای مغزی نیستند، اما ممکن است در بخشی از بیماریها و درمان آنها نقشی کلیدی داشته باشند. بررسیهای جدید حتی احتمال دخالت این ژنهای جهنده را در بیماریهایی ازجمله پارکینسون و اماس هم مطرح کرده است.
بنابراین، مهار فعالیت ژنهای جهنده میتواند مسیر تازهای برای درمان طیف وسیعی از بیماریهای تحلیلبرنده عصبی باشد. نباید فراموش کنیم که بخش بزرگی از هویت ژنتیکی ما حاصل میراث ویروسهای باستانی است. بیشتر اوقات این میراث خاموش باقی میماند، اما در شرایط خاصی ممکن است به تهدیدی جدی برای سلامت مغز تبدیل شوند. درک بهتر از نحوه بیدار شدن این ژنها و طراحی داروهای هدفمند علیه آنها، شاید در حکم دریچهای نو در درمان بیماریهایی باشد که تاکنون راهحل قطعی برایشان وجود نداشته است.
منبع: livescience
۵۸۳۲۱
